估計(jì)有 10% 的患者在從急性感染的最嚴(yán)重影響中恢復(fù)并且 SARS-CoV-2 檢測(cè)呈陰性（超過三周）之后，新型冠狀病毒 (COVID-19) 癥狀會(huì)持續(xù)存在。癥狀、患者表現(xiàn)的不一致和風(fēng)險(xiǎn)因素使得很難確定長期受 COVID 的確切原因，也稱為： COVID 后綜合征 (PCS) 或 SARS-CoV-2 感染的急性后遺癥 (PASC)。大型研究項(xiàng)目和人口研究現(xiàn)在正在研究報(bào)告的癥狀，以定義長期 COVID 并了解其長期影響以及如何治療。美國國立衛(wèi)生研究院正在投資 11.5 億美元用于長期 COVID 研究，以對(duì)這些長期癥狀的根本原因產(chǎn)生基本了解，從而有效預(yù)防和治療該綜合征。開曼群島準(zhǔn)備提供研究工具，以支持處于研究前沿的科學(xué)家這種病。

?
編輯切換為居中
添加圖片注釋，不超過 140 字（可選）


有記錄的與 COVID 后遺癥相關(guān)的一系列癥狀和合并癥。
※ 多系統(tǒng)疾病
與 長期新冠肺炎 相關(guān)的一系列癥狀從嚴(yán)重的后遺癥到需要從整體患者角度考慮的非特異性臨床表現(xiàn)。最常見的癥狀涉及肺、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)，可分為三種類型的主訴：運(yùn)動(dòng)不耐受、自主神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知障礙。但幾乎每個(gè)器官和監(jiān)管系統(tǒng)都對(duì)許多其他癥狀和疾病關(guān)聯(lián)進(jìn)行了分類。
由于這種疾病是如此之新，因此缺乏針對(duì)持久冠狀病毒癥狀的特定測(cè)試，但已經(jīng)開始根據(jù)目前對(duì)其他可能在病毒感染后突然出現(xiàn)重疊癥狀的致殘和復(fù)雜健康狀況的理解，制定治療方案的路線圖。事實(shí)上，新發(fā)現(xiàn)的長期 COVID 流行已經(jīng)使人們對(duì)這些其他疾病以及新的診斷病例有了新的認(rèn)識(shí)。
一個(gè)這樣的例子是體位性體位性心動(dòng)過速綜合征 (POTS)，這是一種血液循環(huán)障礙，表現(xiàn)為一種自主神經(jīng)功能障礙，伴有嚴(yán)重的疲勞、腦霧、頭痛、胸悶和心跳加快，尤其是從俯臥位站立時(shí)。 POTS 患者的血漿和紅細(xì)胞水平往往低于正常水平。已被證明可有效治療 POTS 的藥物包括神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（如苯二氮卓類藥物）、3 膽堿酯酶抑制劑（如吡啶斯的明）、超極化激活的環(huán)核苷酸門控 (HCN) 通道阻滯劑（如伊伐布雷定）和 β 受體阻滯劑（如普萘洛爾）以降低心率，4- 6 α1-腎上腺素受體激動(dòng)劑如米多君和生長抑素模擬物如奧曲肽以刺激血管收縮和增加靜脈回流，7 α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑如可樂定以降低高血壓，6 抗利尿劑如去氨加壓素和皮質(zhì)類固醇如氟氫可的松以增加血容量，8,9 激素如促紅細(xì)胞生成素刺激紅細(xì)胞的產(chǎn)生 10 和選擇性 5-羥色胺攝取抑制劑通過中樞血清素的可用性來控制血壓和心率。 11 每一種都必須根據(jù)個(gè)人的需要進(jìn)行調(diào)整，因?yàn)橛行┛赡軙?huì)在緩解癥狀的同時(shí)加劇某些癥狀其他。
另一個(gè)經(jīng)常由病毒感染引發(fā)的例子是肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征 (ME/CFS)。ME/CFS 的特點(diǎn)是全身疲勞，可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)后不適。其他癥狀包括神經(jīng)性疼痛、睡眠異常、認(rèn)知功能障礙、直立不耐受和胃腸道問題。目前的治療選擇主要限于姑息治療和認(rèn)知管理，因?yàn)閷?duì)該疾病的機(jī)制基礎(chǔ)知之甚少。然而，一些癥狀可以通過抗抑郁藥如嗎氯貝胺和阿米替林、精神興奮劑如 (±)-蘇式哌甲酯和莫達(dá)非尼、鎮(zhèn)痛藥如非甾體抗炎藥、加巴噴丁和普瑞巴林或 μ-阿片受體拮抗劑納曲酮、睡眠藥物如唑吡坦、以及上述用于治療直立不耐受的藥物。 13
※ 基礎(chǔ)病理生理學(xué)
為了開發(fā)針對(duì) 長期COVID 的有效治療方法，首先需要了解該綜合征的分子基礎(chǔ)。對(duì)于 COVID 長途運(yùn)輸者為何會(huì)出現(xiàn)這種綜合征，有幾種主要理論。
※ 潛伏感染
一種理論是，這種疾病是持續(xù)潛伏的 SARS-CoV-2 感染而未能完全清除病原體的結(jié)果。在肺炎衣原體引發(fā)的 ME/CFS 病例中，抗生素有助于改善癥狀。然而，在 Epstein-Barr 病毒、登革熱病毒、埃博拉病毒、西尼羅河病毒或基孔肯雅病毒未用現(xiàn)有抗病毒藥物成功治療后觀察到的 ME/CFS在大多數(shù)情況下。一個(gè)值得注意的例外是 RNA 聚合酶抑制劑（Valganciclovir）纈更昔洛韋，它已被用于解決 ME/CFS 患者中人類皰疹病毒 6 和 Epstein-Barr 病毒血清 IgG 水平升高的問題，以改善疲勞和認(rèn)知癥狀。
作為開發(fā)合適的抗病毒藥物的一部分，旨在清除潛伏病毒以在 長期COVID 的情況下提供治療緩解，研究人員還需要識(shí)別生物樣本中揮之不去的、非復(fù)制的 SARS-CoV-2 產(chǎn)品，并隨著時(shí)間的推移跟蹤中和抗體水平以應(yīng)對(duì)感染。還需要做更多的工作來確定 ACE2 受體在全身的表達(dá)和定位，因?yàn)檫@是 SARS-CoV-2 進(jìn)入宿主細(xì)胞的地方。 Cayman 提供靶向化合物篩選庫以探索潛在的抗病毒療法、識(shí)別 SARS-CoV-2 病毒產(chǎn)品和中和抗體的工具，以及探索 SARS-CoV-2 與人類 ACE2 受體相互作用的工具。
※ 自身免疫反應(yīng)
另一種假設(shè)是，Long COVID 是一種自身免疫性疾病，是從對(duì)初始 SARS-CoV-2 感染的誤導(dǎo)或異常免疫反應(yīng)演變而來的。免疫學(xué)變化可能表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞異常、自然殺傷 (NK) 細(xì)胞功能受損、B 細(xì)胞活化異常（例如，抗磷脂自身抗體）、T 細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、1 型干擾素 (IFN) 反應(yīng)減少（例如，產(chǎn)生中和作用）干擾素的自身抗體）、細(xì)胞因子水平改變或腸道微生物組失衡。識(shí)別與 Long COVID 相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)于了解如何開發(fā)治療方法以解決這些關(guān)鍵效應(yīng)物（例如，免疫抑制劑、NK 細(xì)胞功能興奮劑、免疫吸附/IgG 消耗以去除自身抗體）非常重要。在涉及自主神經(jīng)功能障礙的情況下，感染 SARS-CoV-2 后產(chǎn)生的抗體可能會(huì)攻擊自主神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷并破壞其調(diào)節(jié)大腦和肌肉血流的能力。
由 STING 通路和通過某些 toll 樣受體 (TLR) 的信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)的 IFN 信號(hào)傳導(dǎo)的激活對(duì)于先天防御病毒感染至關(guān)重要。在 ME/CFS 患者中，TLR3 激動(dòng)劑 rintatolimod 專門用于增強(qiáng) NK 細(xì)胞功能，并且正在擴(kuò)大臨床試驗(yàn)計(jì)劃以治療 COVID 長途運(yùn)輸者的疲勞樣癥狀。 17,18用于治療 ME/CSF 并可能對(duì) Long COVID 有益的研究包括 γ-球蛋白、抗 IL-6 抗體阿那白滯素、抗 CD20 B 細(xì)胞消耗抗體利妥昔單抗和 T 調(diào)節(jié)細(xì)胞消除/IFN-誘導(dǎo)劑環(huán)磷酰胺。13 Cayman 提供了一套先天免疫研究工具來研究 STING 通路和其他模式識(shí)別受體信號(hào)通路，如 TLR。
※ 過度炎癥
對(duì) SARS-CoV-2 感染的過度免疫反應(yīng)的一部分涉及細(xì)胞因子的不成比例釋放和極端炎癥。許多 COVID-19 患者經(jīng)歷的以 IL-2、IL-7、GM-CSF、CXCL10、CXCL20、CCL2/MCP-1 和 TNF-α 水平升高為特征的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能正在介導(dǎo)一種過度炎癥模式這與可能導(dǎo)致長期 COVID 癥狀的組織損傷或細(xì)胞功能喪失（例如，血管炎、凝血病、內(nèi)皮功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)異常）有關(guān)。12、19-20 炎癥和凝血是兩個(gè)具有相當(dāng)大的交叉對(duì)話的過程，每個(gè)過程都在驅(qū)動(dòng)另一個(gè)是有害的促血栓形成和/或促炎激活。細(xì)胞因子介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥也可能在引起疲勞和其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀方面發(fā)揮作用。
炎癥被認(rèn)為是通過一種活躍的生化過程來清除的，該過程刺激巨噬細(xì)胞吞噬作用和胞吐作用，并通過專門的促分解脂質(zhì)介質(zhì) (SPM)，如分解素來對(duì)抗促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。 21 環(huán)氧二十碳三烯酸 (EET) 也可以刺激分解通過促進(jìn)促分解介質(zhì)（如脂氧素）的產(chǎn)生和激活抗炎過程來消除炎癥。 EET 被可溶性環(huán)氧化物水解酶 (sEH) 快速代謝，但使用 sEH 抑制劑可以穩(wěn)定其水平。眾所周知，resolvins 和 EET 都可以減少血栓形成并刺激細(xì)胞因子清除和細(xì)胞修復(fù)。因此，sEH 抑制劑和 resolvins 可能在緩解 Long COVID 癥狀方面具有治療作用。
中性粒細(xì)胞的廣泛浸潤，將中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NETs) 擠出到 COVID-19 患者的肺毛細(xì)血管中，與纖維蛋白沉積和血管病變有關(guān)，可作為血栓形成的支架，從而導(dǎo)致與以下相關(guān)的多種系統(tǒng)功能障礙長期 COVID 癥狀 22 正在研究使用重組人 DNase-I 降解與 NETs 相關(guān)的細(xì)胞外 DNA，以改善實(shí)驗(yàn)性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和 COVID-19 引起的急性呼吸窘迫綜合征后的血流和結(jié)果，并可能幫助解決與長期 COVID.23,24 相關(guān)的一些缺陷
BIOFOUTN 可提供一系列新冠肺炎研究過程中使用的試劑等產(chǎn)品。

※ 線粒體功能障礙
越來越多的證據(jù)表明，SARS-CoV-2 接管免疫細(xì)胞線粒體，在線粒體結(jié)構(gòu)內(nèi)復(fù)制，并損害線粒體動(dòng)力學(xué)，從而導(dǎo)致能量產(chǎn)生和正常細(xì)胞死亡的問題。 25 線粒體通過參與 IFN 信號(hào)傳導(dǎo)參與對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)。視黃酸誘導(dǎo)基因 I 樣受體 (RLR) 和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白 (MAVS)。病毒可以通過裂變和融合改變線粒體結(jié)構(gòu)，以操縱干擾素反應(yīng)或防止細(xì)胞凋亡，這兩者都有利于病毒的存活。這些改變會(huì)導(dǎo)致線粒體能量產(chǎn)生和氧化應(yīng)激變差。代謝中斷、線粒體損傷增加、ATP 產(chǎn)生減少和氧化磷酸化受損都與 ME/CFS 相關(guān)，并且可能也適用于 Long COVID-19 患者。 13
NADH 和 輔酶-Q10（泛醇）的線粒體調(diào)節(jié)組合可以改善 ME/CSF 患者的疲勞。 26 哌醋甲酯補(bǔ)充各種線粒體代謝物和抗氧化劑，包括乙酰左旋肉堿、α-硫辛酸和 N-乙酰- L-半胱氨酸已被用于治療 ME/CFS 嚴(yán)重病例的疲勞，并且可能對(duì)與 Long COVID 相關(guān)的類似癥狀顯示有益。27 因?yàn)槭д{(diào)的丙酮酸脫氫酶復(fù)合物可能導(dǎo)致這些患者的線粒體缺陷，研究人員正在探索使用丙酮酸脫氫酶激酶 (PDHK) 抑制劑可降低負(fù)調(diào)節(jié)復(fù)合物的 PDHK 的表達(dá)并促進(jìn)丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸。 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 在控制新陳代謝中起關(guān)鍵作用，也可能在這些病人。 AMPK 的小分子激活劑，包括噻唑烷二酮過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 激動(dòng)劑，可刺激線粒體生物發(fā)生，并已被探索作為多種神經(jīng)疾病的治療方法。 功能失調(diào)的線粒體產(chǎn)生的氧化應(yīng)激可以通過使用抗氧化劑（如槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯和姜黃素也被證明可以減輕疲勞。BIOFOUNT 提供了豐富的工具來研究線粒體生物學(xué)以及細(xì)胞代謝和生物能量學(xué)分析服務(wù)。
結(jié)論
盡管關(guān)于 COVID-19 及其長期影響還有很多需要了解，但研究人員的理解正在與日俱增。 開曼群島旨在支持基礎(chǔ)和藥物發(fā)現(xiàn)研究，為患有長期 COVID-19 影響的人們提供治療途徑和希望。

參考文獻(xiàn)：

1. Kadri, N.N., Hee, T.T., Rovang, K.S., et al. Efficacy and safety of clonazepam in refractory neurally mediated syncope. Pacing Clin. Electrophysiol. 22(2), 307-314 (1999).
2. Taub, P.R., Zadourian, A., Lo, H.C., et al. Randomized trial of ivabradine in patients with hyperadrenergic postural orthostatic tachycardia syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 77(7), 861-871 (2021).
3. McDonald, C., Frith, J., and Newton, J.L. Single centre experience of ivabradine in postural orthostatic tachycardia syndrome. Europace13(3), 427-430 (2011).
4. Raj, S.R., Black, B.K., Biaggioni, I., et al. Propranolol decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome: Less is more. Circulation 120(9), 725-734 (2009).
5. Hoeldtke, R.D., Bryner, K.D., Hoeldtke, M.E., et al. Treatment of postural tachycardia syndrome: A comparison of octreotide and midodrine. Clin. Auton. Res.16(6), 390-395 (2006).
6. Coffin, S.T., Black, B.K., Biaggioni, I., et al. Desmopressin acutely decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome. Heart Rhythm9(9), 1484-1490 (2012).
7. Freitas, J., Santos, R., Azevedo, E., et al. Clinical improvement in patients with orthostatic intolerance after treatment with bisoprolol and fludrocortisone. Clin. Auton. Res. 10(5), 293-299 (2000).
8. Kanjwal, K., Saeed, B., Karabin, B., et al. Erythropoietin in the treatment of postural orthostatic tachycardia syndrome. Am. J. Ther. 19(2), 92-95 (2012).
9. Goldstein, D.S., Eldadah, B., Holmes, C., et al. Neurocirculatory abnormalities in chronic orthostatic intolerance. Circulation111(7), 839-845 (2005).